Effekt og administration

Hvordan virker Adcetris?

Det aktive stof i Adcetris, brentuximab vedotin, består af et CD30-rettet monoklonalt antistof, som er bundet til monomethylauristatin E, et cytotoksisk molekyle. Det monoklonale antistof fører monomethylauristatin E frem til de CD30-positive kræftceller. Det cytotoksiske molekyle trænger derefter ind i kræftcellerne og forhindrer dem i at dele sig, hvorefter kræftcellerne dør.¹

Klassisk HL, sALCL og undertyper af CTCL (herunder MF og pcALCL) præsenterer CD30 som et antigen på overfladen af deres maligne celler. Denne præsentation er uafhængig af sygdommens fase, behandlingstypen eller transplantation status. Disse egenskaber gør CD30 til et mål for terapeutisk intervention. Den CD30 målrettede virkningsmekanisme gør brentuximab vedotin i stand til at overvinde kemo-resistens, da CD30 konstant udtrykkes hos patienter, som er refraktær over for flerstofs kemoterapi, uanset forudgående transplantationsstatus. Brentuximab vedotins virkningsmekanisme målrettet CD30, kombineret med at CD30 udtrykkes gennem hele den klassiske HL, sALCL og CD30+ CTCL sygdom giver et biologisk rationale for dets anvendelse i patienter med recidiverende og refraktær klassisk HL, sALCL og CD30+ CTCL. Andre antistof-associerede funktioners bidrag til virkningsmekanismen er ikke udelukket.¹

Hvordan gives Adcetris?

Adcetris gives intravenøst som en infusion af en læge eller sygeplejerske, over cirka  30 minutter.

Den anbefalede dosis Adcetris, der gives i kombination med doxorubicin, vinblastin og dacarbazin, er 1,2 mg/kg givet hver 2. uge i 6 måneder. Den anbefalede dosis Adcetris, der gives i kombination med cyclophosphamid, doxorubicin og prednison, er 1,8 mg/kg givet hver 3. uge i 4-6 måneder. Den anbefalede dosis af Adcetris som monoterapi er 1,8 mg/kg givet en gang hver 3. uge i højst et år.¹

Hvilken klinisk dokumenteret effekt har Adcetris?

Adcetris har i flere fase 2 og 3 studier vist effekt ved:

1. linje behandling af Hodgkins Lymfom patienter med stadie IV sygdom Et fase 3 studie har vist 29% reduktion i risiko for en modificeret  PFS-hændelse (progression, død eller brug af strålebehandling) ved brug af Adcetris +  doxorubicin, vinblastin og dacarbazin (AVD) sammenlignet med patienter behandlet med doxorubicin, bleomycin, vinblastin og dacarbazin (ABVD).¹

Konsolidering efter ASCT af højrisiko Hodgkins Lymfom patienter Blandt patienter med mindst en risikofaktor for recidiv efter ASCT viste et fase 3 studie, at der ved ASCT konsolidering med Adcetris var en Hazard Ratio for progression på 0,57 (95% CI [0,40; 0,81]) i forhold til placebo. Patienterne i studiet skulle have minds én af følgende risikofaktorer: HL, der var refraktært over for primær behandling, recidiverende eller progredierende HL, som forekom < 12 måneder efter afslutningen af primærbehandlingen, eller ekstranodal involvering på tidspunktet for recidiv før ASCT, herunder ekstranodal ekstension af nodale masser i nærliggende vitale organer. På tidspunktet for studiets afslutning, ca. 10 år efter inklusion af den første patient, var hazard ratio for PFS per investigator for patienter med 2 eller flere risikofaktorer 0,41 (95 % CI [0,29; 0,58]). Hazard ratio for PFS per investigator for patienter med 3 eller flere risikofaktorer var 0,38 (95 % CI [0,25; 0,59]).¹   

Relapse/Refraktær Hodgkins Lymfom I et fase 2 studie viste monoterapi med Adcetris en ORR og CR på henholdsvis 75 % og 33 %. 5-års overlevelsesraten var 41%.¹

Genbehandling af Relapse/Refraktær Hodgkins Lymfom Blandt patienter, der tidligere havde responderet (CR eller PR) på Adcetris viste et fase 2 studie en ORR og CR på henholdsvis 60 % og 30 %.¹

1. linje behandling af sALCL Sikkerhed og effekt af Adcetris blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet, dobbelt-dummy, aktivkontrolleret multicenterforsøg med 452 patienter med ikke tidligere behandlet CD30+ PTCL i kombination med cyclophosphamid [C], doxorubicin [H] og prednison [P] (CHP) over for cyclophosphamid [C], doxorubicin [H], vincristin [O] og prednison [P] (CHOP). Blandt sALCL patienterne var Hazard Ratio for PFS og død (OS) henholdsvis, 0,59 (95 % CI, 0,42; 0,84) og 0,54 (95 % CI: 0,34; 0,87).¹

Relapse/Refraktær sALCL Et fase 2 studie har vist en ORR på 86% (CR: 59%, PR: 27%) blandt patienter med R/R sALCL. 5-års overlevelsen var 60 %.1

Genbehandling af Relapse/Refraktær sALCL Blandt patienter, der tidligere havde responderet (CR eller PR) på Adcetris viste et fase 2 studie en ORR og CR på hendholdvist 91% og 55%. Den mediane responsvarighed var hhv. 8,8 og 12,3 måneder hos patienter, som opnåede OR (CR+PR) og CR.¹

Kutant T-cellelymfom Et fase 3 studie har vist en PFS-Hazard Ratio på 0.270 (95 % CI, 0,17; 0,43) da Adcetris blev sammenlignet med lægens valg mellem bexaroten eller methotrexat blandt patienter med CD30+ Mycosis Fungoides (MF) eller primær kutant ALCL. Median PFS var henholdsvis 16.7 måneder og 3.5 måneder for Adcetris og lægens valg mellem bexaroten eller methotrexat. I to fase 2 studier inkluderende MF og pcALCL, SS, LyP samt blandede CTCL histologier var den overordnede responsrate for MF 54 – 66 %; pcALCL, 67 %; SS 50 %; LyP 92 % og blandet CTCL histologi 82-85 %.¹  

Hvilke bivirkninger er der ved Adcetris?

Monoterapi

I det puljede datasæt for Adcetris som monoterapi i studier af HL, sALCL og CTCL var de hyppigste bivirkninger (≥ 10 %) infektioner, perifer sensorisk neuropati, kvalme, træthed, diarré, pyreksi, neutropeni, infektioner i de øvre luftveje, artralgi, udslæt, hoste, opkastning, pruritus, perifer motorisk neuropati, infusionsrelaterede reaktioner, obstipation, dyspnø, myalgi, vægttab og abdominalsmerter.¹

Alvorlige bivirkninger forekom hos 12 % af patienterne. Hyppigheden af unikke alvorlige bivirkninger var ≤ 1 %.¹

Utilsigtede hændelser medførte seponering af behandlingen for 24 % af de patienter, der fik Adcetris.¹

Bivirkningsdata for patienter, der fik genbehandling med Adcetris svarede til dem, der blev observeret i de kombinerede pivotale fase 2-studier, med undtagelse af perifer motorisk neuropati, som havde en højere forekomst (28 % kontra 9 % i de pivotale fase 2-studier), og som primært var Grad 2. Patienterne havde også en højere forekomst af artralgi, Grad 3 anæmi samt rygsmerter sammenlignet med patienter observeret i de kombinerede pivotale fase 2-studier.¹

Kombinationsbehandling

For oplysninger om sikkerheden af kemoterapeutika, der gives i kombination med Adcetris (doxorubicin, vinblastin og dacarbazin \(AVD) eller cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (CHP)), henvises til disses produktresuméer.¹

I studierne med Adcetris som kombinationsbehandling var de mest almindelige bivirkninger (≥ 10 %): infektioner, neutropeni, perifer sensorisk neuropati, kvalme, obstipation, opkastning, diarré, fatigue, pyreksi, alopeci, anæmi, vægttab, stomatit, febril neutropeni, abdominalsmerter, nedsat appetit, insomni, knoglesmerter, udslæt, hoste, dyspnø, artralgi, myalgi, rygsmerter, perifer motorisk neuropati, infektion i de øvre luftveje og svimmelhed.¹

Hos patienter, der fik Adcetris som kombinationsbehandling, forekom der alvorlige bivirkninger hos 34 % af patienterne. Alvorlige bivirkninger, der forekom hos ≥ 3 % af patienterne, omfattede febril neutropeni (15 %), pyreksi og neutropeni (3 %). Utilsigtede hændelser førte til seponering af behandlingen hos 10 % af patienterne. Utilsigtede hændelser, der førte til seponering af behandlingen hos ≥ 2 % af patienterne, omfattede perifer sensorisk neuropati og perifer neuropati.¹